Castiel est un ange envoyé par Dieu afin de faire sortir Dean Winchester de l'enfer et lui confier une mission qui fera s'accomplir sa destinée. Il parviendra à faire sortir Dean de l'enfer après que celui-ci a passé quatre mois à y être torturé, puis à torturer à son tour.

Après être revenu à la vie dans le premier épisode de la saison 4, Dean fait appel à une médium du nom de Paméla Barnes pour l'aider à trouver ce qui l'a ressuscité. Il finit par découvrir que c'est une créature du nom de Castiel qui a ramené le jeune homme. Cependant, lorsque Pamela tente de l'invoquer, et malgré les menaces de Castiel, Pamela décide tout de même de tenter de le voir cependant Castiel lui brûle les yeux, sa véritable apparence étant insupportable pour un humain, tout comme sa voix, Dean en ayant fait les frais. L'ange ne se manifestera à Dean qu'à la fin de l'épisode, où il lui apprendra les projets de Dieu vis-à-vis de lui.

Bien que toujours impassible, voire légèrement distant et froid, Castiel a de plus en plus d'affection pour Dean et il est souvent de son côté et le met en garde contre son frère. Il tente souvent de l'aider, même indirectement, par de petits indices. Extrêmement dévoué à Dieu, il considère que tout ce qu'on lui demande est juste et nécessaire mais peu à peu, il finira par comprendre Dean et commencera à avoir des doutes sur les intentions réelles des anges, notamment lorsqu'Uriel trahira le Paradis et tuera plusieurs anges de leur unité puisqu'ils avaient refusé de se lier à lui dans sa volonté d'aider Lucifer.

Au dernier épisode de la saison 4, il aide Dean à retrouver Sam Winchester pour l'empêcher de tuer Lilith, celle-ci étant le dernier sceau bien que Zachariah ait enfermé Dean pour l'empêcher de rejoindre son frère. Il utilisera un rituel avec son sang pour renvoyer Zachariah au Paradis lorsqu'il découvrira les réelles motivations de ses frères, ce sera le début de sa rébellion et de sa loyauté infaillible envers Dean et Samuel. Il permettra à Dean de rejoindre Sam, pour qu'il tente de l'arrêter avant qu'il ne tue Lilith et ne libère Lucifer, en débarquant chez Chuck le prophète pour connaître le lieu où se trouvait Sam. Castiel sera même prêt à se sacrifier pour permettre à Dean de gagner du temps. Il sera tué par l'archange Raphael dans l'épisode 22 de la saison 4 mais ramené à la vie, certainement par Dieu dans le premier épisode de la saison 5.

Tout au long de la saison 5, il devient un véritable ami pour les deux garçons et plus particulièrement pour Dean. Bien qu'ayant perdu confiance en ses frères il garde une foi inconditionelle envers Dieu, qu'il va rechercher grâce au collier de Dean qui est en vérité une amulette qui détecte la présence de Dieu. Il change du tout au tout, il n'est plus le parfait petit soldat du ciel qu'il était dans la saison 4, il commence à devenir vulgaire et à se comporter de plus en plus en humain du fait qu'il ne puisse plus accéder au Paradis. Après que les deux frères, revenus du Paradis, lui apprennent que Dieu se moque bien de l'apocalypse, Castiel tombe dans une profonde dépression, et se met à boire au point d'être parfois totalement saoul (épisode : 99 problems). Dean découvrira à cause de Zachariah qui l'a envoyé dans le futur, ce qu'est devenu Castiel en 2014, ce dernier est un simple mortel habitant dans un camp de survivants résistants au virus croatan et à Lucifer. Il n'a plus rien de l'ange qu'a connu Dean, il boit, est presque toujours drogué et est à la tête d'un harem, où il dirige des orgies. Il est lui même en quelque sorte chasseur et le Dean du futur n'hésitera pas à le laisser se faire tuer par l'armée de Lucifer au gram dam du Dean de 2009 qui ne comprend pas comment il pourrait envoyer tous ses alliés et son ami Castiel directement à la mort.

Pourtant malgré qu'il soit totalement abattu par l'abandon de Dieu, Castiel continue à aider les frères et Bobby contre Lucifer, au point de se sacrifier une nouvelle fois dans le final de la saison 5 en lançant un cocktail enflammé d'huile sainte sur Michel alors que Dean tente d'avoir une conversion avec Samuel qui a accepté d'être le vaisseau de Lucifer. Lucifer ne supportant pas le fait qu'un autre que lui s'en prenne à Michel mais aussi le fait que bien que s'étant rebellé Castiel ne se soit pas rallié à lui, il le fait exploser. Ce n'est qu'à la fin de l'épisode alors que Bobby est mort et Dean gravement blessé que Castiel refait surface, il ressuscite Bobby et soigne Dean. Il a été ressuscité par Dieu et surtout a été fait archange à la place de Michel, précipité en enfer avec Sam/Lucifer. Il repartira donc au paradis en tant que nouveau chef pour ramener le calme et l'ordre.

On apprend dans l'épisode 20 de la saison 4 que Castiel habite le corps d'un père de famille très croyant du nom de Jimmy Nowak, qui est marié à une certaine Amélia et qui a une fille Claire. Sa femme ne l'ayant pas cru lorsqu'il lui dit qu'il avait été contacté par un ange, il lui fait croire qu'il a passé un an dans un hôpital psychiatrique, alors que Castiel a été renvoyé au Paradis par ses frères quand il s'appretait à livrer des informations à Dean. Une des autres particularité de Castiel est que mis à part dans sa version 2014 il ne se sépare jamais de sa chemise et de sa cravate noire ni de son imperméable caramel, qui est toujours immaculé et comme neuf quoi qu'il arrive, que ce soit suite à des tirs, à des batailles ou autres.

Dans la sixième saison, Castiel sera beaucoup moins présent, on apprend que Raphaël tente de prendre la tête du paradis et de remettre l'apocalypse en route. Castiel et plusieurs anges essayent de lui faire obstacle mais on apprend dans l'épisode 10 qu'ils perdent peu à peu. On apprend également que durant la guerre civile qui secoue le paradis, plusieurs armes ont été volées, notamment le bâton de Moïse (créateur des dix plaies) qui sera vendu par un ange rebelle du nom de Balthazar à un enfant en échange de son âme (ce qui visiblement et une première chez eux). Balthazar est un ancien ami de Castiel et lorsque ce dernier sera sur le point de se faire tuer par Raphaël, il utilisera une des armes volées qui a la faculté de changer les vaisseaux des anges en statue de sel et sauver ainsi la vie de Castiel. Dans l'épisode 6x15 "The French Mistake", Balthazar donnera les armes du paradis à Castiel, qui sauvera les Winchester de Raphaël en menaçant celui-ci avec celles-ci. On évoque dans les épisodes 18 Frontierland et 19 Mommy Dearest que les motifs de Castiel concernant les âmes ne sont pas si purs que ça, étant donné que Eve évoque le fait qu'une sorte de compétition s'est engagée entre elle, Crowley (il est toujours vivant) et Castiel : celui qui aura le plus d'âmes en sa possession pourra vaincre les deux autres et asseoir sa domination sur le monde. On apprend en fait que Castiel s'est allié a Crowley pour retrouver le Purgatoire et qu'il veut utiliser les millions d'âmes contenues en son sein pour terrasser Raphaël. Il parvient finalement à son but, tout en doublant Crowley, et réussit à détruire Raphaël d'un claquement de doigts. Toutes ces âmes l'ont fait passer du statut de simple ange, au statut de Dieu lui-même. Cependant tous ces pouvoirs l'ont corrompu et il menace de détruire quiconque ne se prosternerait pas face à lui.

La saison 7 enchaîne la suite directe du dernier épisode de la saison 6. Castiel décide de faire le ménage au Paradis et sur Terre et va même jusqu’à se montrer devant des humains dans des Eglises. Néanmoins, la Mort lui dit qu'il n'a pas seulement aspiré toutes les âmes du purgatoire mais aussi des Léviathans, premières créatures créées par Dieu et qui sont encore plus puissants que les anges, les démons ou les humains. Castiel, aidé par Bobby et les Winchesters, parvient a ramener les âmes qu'il avait absorbé au Purgatoire mais les Léviathans, restés en lui, le tuent et prennent possession de son corps. Dans le deuxième épisode les Léviathans dirignet le corps de Castiel dans un lac, afin que ceux-ci se libèrent. On peut voir les léviathans se disperser dans le lac en formant un liquide noir. Cette dispersion des Léviathans a fait "fondre" le corps de Castiel, ne laissant que son imperméable à la surface de l'eau.
.